Лечение гепатоцеллюлярного рака в Германии

Гепатоцеллюлярная карцинома является злокачественным заболеванием, которое развивается непосредственно из клеток печени и является пятым по распространенности видом рака в мире. Как правило, ГЦР предшествует хроническое повреждение клеток печени, которое не вызывает никаких специфических жалоб, в связи с чем заболевание диагностируется на поздних стадиях. Следует отметить, что вторичные поражения печени (метастазы в печень какого-либо другого вида рака) встречается гораздо чаще, нежели первичный гепатоцеллюлярный рак. В этом случае речь идет о метастазах в печени колоректальных и других гастроинтестинальных опухолей, а также рака молочной железы и карциномы легких. Метастазы в печени других видов рака от первичного ГЦР отличаются методами лечения в Германии и последующими контролями. В данной статье речь пойдет именно о диагностике и лечении первичного гепатоцеллюлярного рака.

Причины развития ГЦР

У более чем 80% пациентов рак печени развивается в результате цирроза. Ежегодно у около 4% всех пациентов с прогрессирующим циррозом развивается первичная гепатоцеллюлярная карцинома. Основными причинами его развития являются:

• Токсические
  — хронический алкоголизм;
  — неалкогольный гепатоз печени (например, обусловленный ожирением и/или сахарным диабетом 2-го типа);
  — гепатотоксические препараты: цитостатики (например, как метотрексат (Methotrexat), тетрациклин (Tetrazykline), фенотиацин (Phenothiazine), парацетамол, амиодарон (Amiodaron), а также длительный и избыточный прием андрогенов;
  — воздействие таких гепатотоксических веществ, как тетрахлорметан (в металлургии), мышьяк, фосфор и др.;
  — другие растительные средства (чистотел, кава-кава, хвойник, дубровник, плаун, чапараль, шелковица и некоторые другие).
• Воспалительные
  — хронические вирусные инфекции: гепатит В, С или D (вторая по частоте причина цирроза печени);
  

  источник: iStockphoto

  
  — тропические болезни (желтая лихорадка или лихорадка денге);
  — все хронические заболевания желчных путей с холестазом (например, первичный билиарный холангит и первичный/вторичный склерозирующий холангит);
  — иммуноглобулин G4-ассоциированная холангиопатия;
  — аутоиммунный гепатит;
  — бактериальные инфекции (бруцеллёз, БЦЖ-сепсис, листериоз, сифилис III, тиф);
  — микозы, особенно кандидные инфекции или гистоплазмоз;
  — паразиты.
• Метаболические:
  — Дефицит альфа-1-антитрипсина;
  — гемохроматоз;
  — болезнь Вильсона;
  — тирозинемия;
  — кистозный фиброз;
  — наследственная непереносимость фруктозы;
  — накопление порфиринов при порфириях;
  — болезни накопления гликогена.
• Хронический застой печеночных вен:
  — синдром Бадда-Киари (смещение печеночных вен в результате тромбоза);
  — сердечный цирроз печени (застой печеночных вен в результате правожелудочковой недостаточности сердца);
  — болезнь Ослера (псевдоцирроз).
• Неясная этиология

Распространение и рост ГЦР

Существует три типа роста гепатоцеллюлярной карциномы:

• Унифокальный
  Солитарное, в большинстве случаев массивное опухолевое образование;
• Мультифокальный
  Множественные злокачественные очаги, которые расположены по всей структуре печени;
• Диффузно-инфильтративный
  Диффузный рост раковых клеток по всей печени.

ГЦР часто и быстро инфильтрируют кровеносные сосуды, например, в воротную вену или в нижнюю полую вену. Более того, гепатоцеллюлярный рак часто образует метастазы, в особенности в регионарных лимфатических узлах, а также в надпочечниках, легких и костях.

Виды гепатоцеллюлярного рака

В зависимости от цитологии и тканевой архитектуры есть несколько гистопатологических видов ГЦР:

• фиброламеллярный ГЦР
  Составляет 1% всех ГЦР. Выделяется наличием большого количества коллагеновых волокон, в которых «замурованы» опухолевые клетки.
• ГЦР диффузного типа
• светлоклеточный ГЦР
  Прозрачная цитоплазма, часто в нецирротической печени.
• плеоморфный ГЦР
  Доминируют крупные клетки.
• псевдогранулярный ГЦР, а точнее аденоидный тип
  Небольшие тубулярные железистые структуры с полостью.
• солидный ГЦР
  Однородные клетки без вторичной архитектуры.
• циррозный ГЦР
  Высокая доля десмопластической реакции стромы.
• трабекулярный ГЦР

Симптомы гепатоцеллюлярного рака

В большинстве случаев, на начальных стадиях гепатоцеллюлярный рак не вызывает никаких жалоб. В случае же, если ГЦР вызывает жалобы, то они зачастую неспецифичны, а само заболевание находится уже на поздней стадии.

К симптомам гепатоцеллюлярного рака печени относятся:

• боли в верхней части живота справа, а точнее давящее ощущение из-за растяжения капсулы печени;
• асцит;
• пальпируемая припухлость под реберной дугой справа;
• отсутствие аппетита;
• тошнота и рвота;
• повышенная температура неизвестного генеза;
• слабость, снижение трудоспособности;
• потеря веса, позже опухолевая кахексия;
• признаки декомпенсированного цирроза, сопровождаемого кровотечением из вен пищевода по причине варикозного расширения, а также печеночной энцефалопатией и гепатопульмональным синдромом.

Диагностика ГЦР

При подозрении на гепатоцеллюлярный рак диагностика начинается со сбора подробного анамнеза и тщательного физикального осмотра, затем назначаются анализы крови и мочи. Онкомаркер альфа-фетопротеин (АФП) является важным параметром при постановке первичного диагноза ГЦР, а также для последующего контроля течения заболевания.

Для определения распространенности опухоли в организме проводятся дополнительные визуализирующие методы исследования (с контрастированием или без):

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) с контрастированием/эластография
  Позволяет определить гетеро-/гомогенность печени, которые могут указывать на ГЦР. Типичными признаками злокачественности являются гипоэхогенные края опухоли, дугообразное расположение печеночных вен, а также, часто, пилетромбоз и цирроз.
• Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ)
  Являются важными методами исследования для оценки распространения опухоли в организме, а также для определения стадии заболевания. При этом данные методы показывают изменения внутри печени, а также метастазы в лимфатических узлах или надпочечниках.
• Биопсия печени с последующим гистопатологическим исследованием забранного материала
  Проводится либо под управлением УЗИ, либо КТ.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки
  Позволяет определить метастазы в легких.
• Сцинтиграфия скелета
• Гастро- и/или колоноскопия
  При подозрении на вторичное поражение.

Терапия гепатоцеллюлярного рака

При отсутствии инвазии сосудов и отдаленных метастазов ГЦР существует три основных куративных метода терапии:

• операция (хирургическая резекция опухоли);
• ортотропная трансплантация печени;
• абляция печени.

Метод терапии зависит от размера, расположения и количества опухоли/-ей, а также от оставшейся функции печени, от общего состояния пациента и от сопутствующих заболеваний. Как правило, решение по методу терапии гепатоцеллюлярного рака принимается на междисциплинарном онкологическом консилиуме.

Операция

К сожалению, гепатоцеллюлярный рак реагирует на традиционную химиотерапию либо плохо, либо не реагирует совсем. На данный момент нет ни одного научно-клинического исследования, которое подтверждало бы значительные изменения после проведения традиционной химиотерапии, в связи с чем при гепатоцеллюлярном раке в зависимости от стадии, терапевтически упор делается на хирургическое вмешательство — резекцию печени, особенно при отсутствии цирроза. Если в результате резекции печени, удается удалить опухоль в пределах здоровых тканей, есть вероятность полной ремиссии.

Однако даже в таких случаях вероятность рецидива ГЦР очень высока — постоперационно у 60% пациентов в течение 5 лет происходит рецидив заболевания. При определенных условиях и при наличии цирроза печени хирургическое лечение в Германии гепатоцеллюлярного рака, обнаруженного на ранней стадии, может быть возможным. Причем некоторым пациентам может быть показана последующая трансплантация печени, что позволяет не только удалить опухоль, а также избавиться от цирроза печени. Впрочем, точные показания к трансплантации печени основаны на критериях Милана:

• одно поражение менее 5 см;
• альтернативно, до 3 очагов, каждое меньше 3 см;
• нет внепеченочных манифестаций ГЦР;
• нет доказательств серьезной сосудистой инвазии.

Для выполнения критериев Милана возможно уменьшение опухоли перед трансплантацией с помощью локальных методов терапии.

Локальные методы терапии ГЦР

К локальным методам терапии гепатоцеллюлярного рака относятся:

• Трансартериальные вмешательства
  Трансартериальная химоэболизация TACE, трансартериальная эмболизация TAE, трансартериальная химиоперфузия TACP.

  Трансартериальная химиоперфузия

  Трансартериальная химиоперфузия (TACP) — минимально инвазивная амбулаторная процедура локального введения химиотерапевтических препаратов внутриартериально, в зону новообразования.

  Подробнее о процедуре →

  Трансартериальная химиоэмболизация

  Трансартериальная химиоэмболизация печени — минимально инвазивная процедура, которая проводится в рамках паллиативной терапии при онкологических заболеваниях.

  Подробнее о процедуре →

• Чрескожная инъекция этанола (ЧИЭ)
  Является самым старым клинически применяемым чрескожным методом терапии ГЦР. При ЧИЭ под контролем УЗИ или КТ в опухоль вводится 95%-алкоголь, целенаправленно разрушая только раковые клетки без причинения вреда прилегающим здоровым тканям печени. Данный метод может быть показан пациентам, у которых диагностировано максимально 3 очага ГЦР в печени, с максимальным размером 2-3 см. Однако, согласно международным протоколам ЧИЭ нельзя применять в лечении гепатоцеллюлярной карциномы, если в дальнейшем планируется либо резекция опухоли, либо радиочастотная абляция (РЧА).
  

  Источник: собственность компании

• Радиочастотная абляция (РЧА)
  При данном методе терапии под контролем УЗИ или КТ в ткани опухоли через специальный абляционный катетер вводятся электроды, через которые подается высокочастотный ток, нагревающий ткани опухоли свыше 100°C. В результате термонекроза злокачественные клетки погибают. Данный метод может быть показан пациентам, у которых опухоль не превышает 3-5 см. Особенно успешные результаты зафиксированы в случаях пациентов, у которых насчитываются ≤ 4 очагов в печени, не превышающих в размере 3 см. Тем не менее даже при опухолях больше 3-5 см РЧА может быть проведена, но уже в комбинации с трансартериальной (химо-)эмболизацией. При этом опухоль маркируется и уменьшается из-за эмболизации, а остаточные раковые клетки разрушаются по средством РЧА.
  

  Источник: собственность компании

• Микроволновая абляция
  

  Источник: собственность компании

• Высокоинтенсивная фокусированная УЗ-абляция (HIFU, от англ. High-Intensity-Focused-Ultrasound)
  При данном методе на опухолевую ткань происходит воздействие высокоинтенсивными сфокусированными ультразвуковыми волнами, в результате чего происходит повышение температуры в опухоли до 80◦С, тем самым разрушая злокачественные клетки. HIFU особенно эффективна при небольших очагах ГЦР (< 2-3 см). В некоторых случаях этот метод может быть предпочтительнее РЧА, например, при наличии асцита или при расположении опухоли в непосредственной близости от больших желчных протоков.
  

  Источник: собственность компании

• Необратимая электропорация (НЭП, или IRE от англ. Irreversible Electroporation)
  НЭП разрушает опухолевые клетки при помощи сильных коротковолновых электрических полей, разрушающих фосфолипидные слоя мембраны клетки. При определенной степени разрушения мембраны опухолевые клетки становятся нежизнеспособными и элиминируются апоптозом. Данный метод особенно показан при гепатоцеллюлярном раке с труднодоступной локализацией, т. к. НЭП не затрагивает сосуды и прилегающие структуры.
• Лазерно-индуцированная термотерапия (ЛИТТ, LITT, от англ. Laser-Induced Thermotherapy) и высокочастотная индуцированная термотерапия (ВИТТ, HiTT, от англ. High Frequency-Induced Thermotherapy)
  При ЛИТТ лазерный луч с длиной волны 1064 нм поступает в опухолевую ткань через специальный лазерный аппликатор под контролем УЗИ или КТ, нагревая злокачественные клетки до определенной температуры, что приводит к их разрушению. При ВИТТ вместо лазерных лучей применяются высокочастотные электронные лучи, культивирующие в опухоли теплоту сопротивления 70-100◦С, тем самым разрушая раковые клетки.
• Селективная внутренняя радиотерапия SIRT, трансартериальная радиоэмболизация TARE
  SIRT показана при лечении ГЦР ограниченной исключительно только печенью, который не поддается лечению ни хирургически, ни медикаментозно, ни локально аблятивно. Также часто под SIRT имеется в виду селективная внутренняя радиоэмболизация TARE. При данном методе речь идет о новой локальной лучевой терапии через кровеносные сосуды, питающие опухоль. Для этого мельчайшие гранулы, которые заряжены радиоактивным веществом с маленьким радиусом действия, вводятся в опухоль через кровеносные сосуды, снабжающие печень. Так называемые ß-лучи вводятся катетером непосредственно в собственную печеночную артерию и ее ответвления через паховую область. Таким образом, злокачественные клетки подвергаются высокой дозе облучения, а сосуды, снабжающие печень, закупориваются. Селективная внутренняя радиотерапия может применена единожды, особенно у пациентов с окклюдированной воротной веной или при ГЦР с инвазией кровеносных сосудов. В рамках клинических исследований SIRT также проводится в сочетании с другими методами терапии, особенно с такими системными медикаментами как Sorafenib или ингибиторами PD-1 / PD-L-1, а также в комбинации с внешней радиотерапией.
  

  Источник: собственность компании

• Внешняя/дистанционная радиотерапия
  Метод лечения большой локально ограниченной гепатоцеллюлярной опухоли, которую нельзя удалить ни хирургическим путем, ни локальным минимально-инвазивным методом. Часто внешняя радиотерапия показана в комбинации с SIRT в особенности пациентам с инфильтрацией воротной вены и/или метастазами в прикорневые лимфатические узлы.

Медикаментозная терапия ингибиторами тирозинкиназы

Большинству пациентов гепатоцеллюлярный рак диагностируют на поздних стадиях, когда уже не возможны ни операция, ни локальные методы терапии. Более того, проведение системной химиотерапии в случае большинства пациентов с диагнозом ГЦР также не является оптимальным методом лечения, т. к. не дает заметных результатов в борьбе с заболеванием. Именно по этой причине в лечении гепатоцеллюлярного рака применяются таргетные препараты. Так, пациентам, у которых функция печени относится к классу А по шкале Чайлда-Пью и у которых есть отдаленные метастазы, показаны в качестве терапии первой линии ингибиторы тирозинкиназы Sorafenib и Lenvatinib. В качестве терапии ГЦР второй линии зарекомендовал себя ингибитор мультикиназы Regorafenib.

Иммунотерапия ингибиторами PD-1/PD-L-1

В случае, если Sorafenib не оказал должного действия, то таким пациентам может быть показан препарат Nivolumab, допущенный к применению с конца 2017 года, и который является ингибитором PD-1. Медикамент применяется в лечении гепатоцеллюлярной карциномы даже при наличии активных инфекций гепатита В и С.

Циторедуктивная (сдерживающая) химиотерапия

В некоторых случаях, при хороших показателях функции печени пациентам может быть назначена конвенциональная химиотерапия, если терапию препаратом Sorafenib пришлось прервать из-за сильно выраженных побочных действиях или если терапия второй линии Regorafenib не рассматривается. В данном случае речь идет о комбинированной терапии 5-FU и Oxaliplatin, протоколах FOLFOX4 и SECOX (Sorafenib, Oxaliplatin, Capecitabin).

Стоимость лечения ГЦР печени в Германии

Цены на лечение гепатоцеллюлярного рака печени в клинике «Нордвест» зависят от стадии развития онкологии и сложности течения болезни, а также от подобранного метода лечения. Клинические рекомендации относительно терапии заболевания даются с учетом результатов диагностики, на основе которых также дается прогноз осложнений, эффективности того или иного метода лечения, а также вероятность рецидива после завершения курса терапии. Чтобы узнать подробнее о госпитализации и стоимости медицинских услуг, звоните +49 173 6609187 (доступны по WhatsApp)